سندرم هپاتورنال (1) ( HRS ) یكی از مهمترین مباحث مورد تحقیق هپاتولوژی امروز است. پاتوژنز آن پیچیده است ولی به نظر می‌رسد مسیر مشترك نهایی بدین ترتیب است كه افزایش فشار پورت در سطح سینوزوییدها ، در حضور وازدگی (2) شدید كبد ، منجر به اتساع عروقی احشایی و سیستمیك و كاهش حجم خون شریانی مؤثر می‌شود. انقباض عروقی كلیه به طور همزمان افزایش می‌یابد ، همودینامیك كلیوی بدتر می‌شود و نارسایی كلیه بروز می‌كند. 15 سال پیش مشخص شد كه این نارسایی كلیوی پس از پیوند كبد برگشت پیدا می‌كند. این برگشت پذیری بالقوه همراه با شناخت بهتر پاتوژنز ، منجر به كوششهای مقدماتی موفق جهت برگشت HRS بدون عمل جراحی با استفاده از تركیب منقبض كننده‌های عروق احشایی و افزایش حجم كلوئیدی ، گذاشتن TIPS (3) از طریق رادیولوژیك و انواع پیشرفته دیالیز گردید. تقسیم‌بندی جدید HRS به نوع حاد و شدید (تیپ I ) با مرگ و میر 100% و نوع دارای شدت كمتر (تیپ II ) پاتوژنز HRS را روشن‌تر كرده است. امید می‌رود این تقسیم‌بندی در كار‌آزمایی‌های بالینی دقیق بكار ی‌رود تا موارد كاربرد درمانهای موجود روشن‌تر شود.

تاریخچه و مقدمه
اولین بار در سال 1863،فلینت ارتباط بین سیروز وازده و نارسایی كلیه الیگوریك را تشخیص داد. بیشتر این موارد نارسایی كلیه در غیاب تغییرات بافت شناسی رخ داده بود. بنابراین فلینت طبیعت عملكردی این اختلال را مطرح نمود.

در سال 1932 برای اولین بار اصطلاح سندرم هپاتورنال جهت توصیف نارسایی كلیوی پس از عمل در بیماران مبتلا به زردی انسدادی بكار رفت.

در دهه 50-1940 ، HRS شامل همه بیماریهایی می‌شد كه به طور همزمان كبد و كلیه را گرفتار می‌كرد، در سال 1973 ، «كُن» اصطلاح سندرم هپاتورنال كاذب (4) را معرفی كرد تا این بیماریها را از هم افتراق دهد.

بر اساس این تقسیم‌بندی سندرم هپاتورنال به نارسایی پیشرونده كلیه در غیاب هر گونه علت مشخص در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته كبد اطلاق می‌شد و سندرم هپاتورنال كاذب به اختلالاتی گفته می‌شد كه كبد و كلیه را مبتلا می‌كرد، ولی در آن كبد نقش اتیولوژیك در پاتوژنز نارسایی كلیه نداشت و نمونه‌های آن عبارتند از نارسایی قلب ، ایسكمی به دلایل مختلف ، داروها ، سموم، انفیلتراسیون بدخیمی و غیره.

در یك مطالعه بزرگ پیگیری بیماران سیروتیك دارای آسیت ، نارسایی كلیه به ترتیب در 18 و 39 درصد بیماران ظرف یك سال و پنج سال رخ داد و میانه بقای عمر 7/1 هفته و مرگ و میر ظرف 10 هفته 90% بود.

در مطالعه «رینگ – لارسن» 80 بیمار انتخاب شدند كه 40 نفر سیروز و 40 نفر نارسایی برق آسای كبد ( FHF ) (1) داشتند كلیه بیماران تا زمان پیدایش آنسفالوپاتـــی گرید III-IV پیگیری شدند. در پایان در 40 بیمار سیروتیك 15 مورد HRS (38%) و 26 مورد ARF (2) (65%)و در 40 بیمار مبتلا به FHF ، 13 مورد (32%) HRS و 22 مورد ARF (55%) مشاهده گردید.

همان‌گونه كه در ابتدا ذكر شد ، تعریف سندرم هپاتورنال به تدریج شكل گرفت تا بیانگر نارسایی كلیوی مشاهده شده در مبتلا یان به نارسایی كبد همراه با سدیم پایین ادرار در غیاب آسیب پاتولوژیك كلیوی باشد. طبق تعریف «مورن» HRS در بیماران مبتلا به بیماری مزمن كبد و نارسایی كبد پیشرفته و افزایش فشار خون پورت رخ می‌دهد و با اختلال عملكرد كلیوی و اختلالات شدید گردش خون شریانی كلیه و فعال شدن سیستم وازواكتیو‌های آندوژن مشخص می‌شود. وجه انحصاری این نوع نارسایی كلیه این است كه در بیماران مبتلا به بیماری كبدی رخ می‌دهد و برای آن هیچ علت خاصی را نمی‌توان یافت. HRS اغلب در بیماران سیروتیك بروز می‌كند. ولی نارسایی حاد برق‌آسای كبد و تومورهای متاستاتیك نیز گزارش شده است.

یك كنفرانس توافقی اخیر HRS را به دو تیپ I و II با معیارهای تشخیصی زیر تقسیم كرد:

تیپ I : با نارسایی كلیوی بسرعت پیشرونده مشخص می‌شود كه درآن میزان كراتینین دو برابر می‌شود و به سطحی بالاتر از 5/2 میلی‌گرم در دسی‌لیتر می‌رسد یا ظرف مدت كمتر از دو هفته كلیرنس كراتینین نصف می‌شود تا به سطح كمتر از 20 میلی‌لیتر در دقیقه برسد .

تیپ II : شكل مزمن‌تر بیماری است كه سیر كندتری دارد و در آن میزان كراتینین سرم به بیشتر از 5/1 میلی‌گرم در دسی‌لیتر یا كلیرنس‌كراتینین به كمتر از 40 میلی‌لیتر در دقیقه می‌رسد و پیش‌آگهی بهتری دارد. تا سالهای اخیر ، پیوند كبد تنها درمان قطعی HRS بود. با این حال ،‌حتی در این صورت هم میزان بقای عمر گزارش شده بیماران پس از پیوند كبد كمتر از بیماران پیوندی دارای عملكرد طبیعی كلیه بود و بعضاً بازگشت عملكرد كلیه‌ها به حالت طبیعی ماهها یا سالها طول می‌كشید. از طرف دیگر نه تنها ، پیوند كبد به راحتی در دسترس همه بیماران نیست ، بلكه هر بیمار مبتلا به HRS نیز كاندید مناسب جراحی نیست. در اینجا جنبه‌های مختلف HRS را با تكیه بیشتر بر پاتوفیزیولوژی و درمان مرور می‌كنیم.

پاتوفیزیولوژی
وجه مشخصة HRS هیپوپرفوزیون كلیه ناشی از مجموع انقباض عروق كلیوی و كاهش جریان خون توتال كلیوی در پاسخ به اتساع شرایین تمام بدن است. مبتلایان به سیروز پیشرفته و نارسایی كبد دارای گردش خون هیپردینامیك همراه با مقاومت عروقی سیستمیك پایین هستند. در نتیجه وازودیلاتاسیون شریانی احشایی و سیستمیك ، كاهش پرشدگی (1) نسبی گردش خون سیستمیك و افت فشار شریانی متوسط وجود دارد. لذا ، فشار پرفوزیون كلیوی كم شده است كه منجر به كاهش جریان خون كلیوی می‌شود. فعال شدن جبرانی سیستم‌های مختلف منقبض كننده عروقی غیر احشایی نظیر كلیه‌ها رخ می‌دهد و بدین ترتیب موجب كاهش بیشتر پرفوزیون كلیه و در نتیجه كاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی ( GFR ) می‌شود.

با این حال ، دو بیمار دارای جریان خون كلیوی پایین و مشابه ممكن است به HRS مبتلا بشوند یا نشوند. «داقر» اظهار داشت كه انقباض مزانژیان ناشی از افزایش وازوكنستریكتورهای كلیوی گردش خون، ضریب موثر ( Kf ) اولترافیلترسیون مویرگهای گلومرولی ، را پایین می‌آورد و موجب كاهش بیشتر فیلتراسیون گلومرولی می‌شود. این منقبض كننده‌های عروقی شامل آندوتلین ، لوكوترین‌ها و محصولات اكسیداسیون چربی است. با این حال ، نقش این منقبض‌كننده‌ها در انقباض مزانژیال روشن نیست چون سطح آندوتلین‌های ایمونورآكتیو با میزان اختلال عملكرد كلیوی در این بیماران یا با بهبود عملكرد كلیه پس از گذاشتن TIPS متناسب نیست.

این پیشنهاد كه هیپرتانسیون پورتال سینوزوئیدی یا پس از سینوزوئیدی عامل مهمی در پیدایش اختلال عملكرد كلیوی است ، با گزارشهای اخیر مربوط به بیماران HRS درمان شده موفق با كاهش فشار پورت از طریق TIPS تأیید می‌شود. از طرف دیگر ، انسداد TIPS با یك بالون آنژیوپلاستی با كاهش سریع جریان خون كلیوی همراه بود. با خالی كردن بالون و رفع هیپرتانسیون پورت ، جریان خون كلیوی به حد پایه بازگشت. افزایش فشار خون پورت همراه با شانتهای پورتوسیستمیك و اتساع احشایی منجر به گردش خون هیپردینامیك همراه با وازودیلاتاسیون شریانی سیستمیك و كاهش پرشدگی شریانی موثر و بدین ترتیب هیپوپرفوزیون كلیوی می‌شود. با این حال ، این توجیه ، كامل نیست. هیپرتانسیون پورتال پیش سینوزوئیدی ناشی از ترومبوز وریدپورت ، هیپرپلازی ندولررژنراتیو یا شیستوزومیازیس منجر به تغییرات همودینامیك مشابه سیروز جبران شده می‌شود ولی در اینها احتباس سدیم كلیوی یا HRS دیده نمی‌شود.

مطالعات حیوانی نشان می‌دهد كه عامل مهم آوران پیدایش HRS هیپرتانسیون پورتال سینوزوئیدی است. به عنوان مثال ، انفوزیون گلوتامین به داخل ورید پورت كه منجر به تورم هپاتوسیت‌ها و بدین ترتیب افزایش فشار پورت سینوزوئیدی می‌شود ، با كاهش قابل توجه جریان خون كلیوی و GFR همراه بود. این اثرات با قطع جریان عصبی سمپاتیك كلیوی متوقف شده از طرف دیگر افزایش فشار داخل كبدی منجر به افزایش فعالیت عصبی سمپاتیك و ابران كلیوی گردید و سمپاتكتومی كلیوی GFR را در موشهای سیروتیك بهبود بخشید. در پایان ، بلوك سمپاتیك كلیوی منجر به بهبود موقت عملكرد جریان خون كلیوی در بیماران مبتلا به HRS شده است.

«بتالر» اظهار داشت كه هیپوپرفوزیون كلیوی در سیروز ممكن است با اختلال عملكرد كبد نیز مرتبط باشد كه وازودیلاتورهای كلیوی نظیر پروستاگلاندینها را می‌سازد و آزاد می‌كند. در سیروزوازده ولی بدون نارسایی كلیه افزایش تولید كلیوی پروستاگلاندینها گزارش شده است. در HRS ترشح ادراری پروستاگلاندین E2 ( PGE2 )و متابولیت پروستاسیكلین به نام 6-OXO-PGF1 ? در مقایسه با بیمارانی كه فقط آسیت دارند، كاهش می‌یابد. این امر ممكن است تا حدی ناشی از كاهش GFR و كاهش تولید كلیــــــــــوی 6-OXO-PGF1 ? ، PGE2 باشد . به علاوه استفاده از داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی ، كه مهار كننده سیكلواكسیژناز هستند ، در بیماران مبتلا به سیروز و آسیت ممكن است آشكار كننده HRS باشد.

وازودیلاتور كلیوی دیگری كه ممكن است در پاتوژنز HRS نقش داشته باشد ، نیتریك اكساید است. در افزایش فشار خون پورت فعالیت نیتریك اكساید سنتتاز آندوتلیوم ( NOS ) به شدت زیاد می‌شود كه منجر به افزایش سطح نیتریك اكساید خون می‌گردد. در انسان و حیوان سالم ، مهار موقت NOS منجر به وازوكنستریكشن كلیوی و كاهش جریان پلاسمای كلیوی می‌شود. بر عكس ، مهار NOS در موشهای سیروتیك دارای آسیت علیرغم افزایش اثر پرسورسیستمیك بر جریان خون كلیه و عملكرد آن اثری ندارد. از طرف دیگر ، وازوكنستریكشن كلیوی ممكن است در حضور افزایش تولید نیتریت گلومرولی و افزایش ترشح نیترات ادراری رخ دهد. (در بیماران آسیتی در مقایسه با سیروتیك‌های جبران شده بدون آسیت) این امر نشان می‌دهد كه میكروسیركولاسیون كلیوی در آسیت كمتر به نیتریك اكساید حساس است. با این حال ، انفوزیون ال‌آرژینین (سوبسترای نیتریك اكساید)در بیماران سیروتیك مبتلا به آسیت (بر خلاف كنترل) موجب افزایش دفع اداری سدیم همراه با افزایش ترشح ادراری نیترات انتیریت می‌شود.

در پایان ، احتمالاً پپتیدهای ناتری یورتیك نیز نقش دارند. در سیروز تجربی با آسیت در موش ، انسداد گیرنده‌های پپتید ناتری یورتیك منجر به كاهش قابل توجه جریان خون كلیوی و GFR شد. وازودیلاتاسیون كلیوی با استیل سیستئین (1) موجب بهبود علملكرد كبد در بیماران HRS شد ، بدون اینكه بر عملكرد كلد یا همودینامیك سیستمیك اثری داشته باشد. از طرف دیگر ، همه بیماران دارای اختلال عملكرد كبد دچار HRS نمی‌شود. بنابراین اختلال عملكرد كبد درپاتوژنز HRS احتمالاً عامل زمینه‌ای مهم مشابه یا پیش نیاز است كه نیازمند یك عامل اضافی برای شروع HRS است. به همین ترتیب به نظر می‌رسد وازودیلاتاسیون سیستمیك و احشایی و افزایش فشار پورت سینوزوییدی عوامل اولیه موثر بر پاتوژنز هستند ، ولی همه اینها نیاز به عوامل اضافی جهت شروع HRS می‌باشد.

تعریف HRS

كنفرانس توافقی اخیر باشگاه بین‌المللی آسیت معیارهای تشخیصی HRS را به روشنی مشخص كرد و تیپ I و تیپ II را تعریف كرد. هر چند این تعریف نارسایی كلیه سوار شده بر نارسایی كبد را توصیف می‌كند و به درمان بالینی بیماران كمك می‌نماید ، مشخص نیست كه آیا تیـــــپ HRS II ، I دو مرحله مختلف در ادامه همدیگر در فرآیند سیروز پیشرفته است یا 2 بیماری جداگانه.

این تعریف مشخص نمی‌كند كه چگونه می‌توان پیش‌بینی كرد كه یك بیمار دارای كراتینین سرمی طبیعی سیر تدریجی به طرف HRS تیپ I و II همراه با كاهش پیشرونده GFR خواهد داشت یا اینكه به طور حاد نارسایی كلیه پیدا خواهد كرد و دچار پیش‌آگهی بد آن خواهد شد. همچنین ، این تعریف توضیح نمی‌دهد كه چرا بیشتر و نه همه بیماران مبتلا به HRS ، آسیت دارند.

سیستمیك و در نتیجه آن Underfilling شریانی موثر (پیش‌نیاز) موجب افزایش PRA می‌شود كه در پاتوژنز HRS تیپ I مهم است. در حقیقت HRS در موارد زیادی در اثر یك حادثه آشكارساز بروز می‌كند كه Underfillig شریانی موثر را تشدید می‌كند. این حوادث ممكن است شامل مصرف زیاد از حد دیورتیك‌ها ، پاراسنتز حجم زیاد یا پیدایش پریتونیت باكتریال خودبه‌خود ( SBp ) در بیماران آسیتی و نیز مبتلایان به خونریزی گوارشی باشد. با این حال ، حداقل 24% بیماران مبتلا به HRS تیپ I بدون عامل آشكار ساز دچار نارسایی كلیه می‌شوند. این امر نشان می‌دهد كه عوامل ناشناخته دیگری نیز در پاتوژنز HRS نقش دارند.

به طور كلی می‌توان عوامل پردیكتور (پیش‌بینی كننده HRS ) را به دو دسته تقسیم كرد:

• 1- مواردی كه مستقلاً در پیدایش HRS نقش دارند و نقش آنها در آنالیز، Multivariate نشان داده شده است. این موارد از این قرار است : الف: سدیم سرم كمتر از 133 ب: فعالیت رنین پلاسمای بیشتر از 5/3 ج: فقدان هپاتومگالی.

• 2- مواردی كه فقط در آنالیز Univariate مشخص شده است كه با افزایش خطر بروز HRS در بیماران سیروتیك همراهند. این موارد از این قرار است: حملات قبلی آسیت ، فقدان هپاتومگالی ، تغذیه نامناسب ، واریس مری ، ترشح ادراری سدیم كمتر از 2meq/d ‍ ، سدیم سرم كمتر از 133 ، پتاسیم بیشتر از4 ، اسمولالیتی سرم كمتر از 279 ، اسمولالیتی ادرار بیشتر از 553 ، نسبت BNN/Creat بیشتر از 15/0.9 ، GFR كمتر از 80 میلی‌لیتر در دقیقه ، PRA بیشتر از 5/3 ، NE بیشتر از 544 پیكوگرم در میلی‌لیتر ، MAP كمتر از 85 میلی‌متر جیوه.

دیورتیك‌ها
مبتلایان به آسیت‌ مقاوم در مقایسه با افراد دارای آسیت غیر مقاوم دارای میزان بسیار بیشتر PRA هستند كه كاهش حجم شریانی موثر را مطرح می‌كند. از طرف دیگر ، این بیماران پاسخ ناتری‌یورتیك كمتری به فورسماید می‌دهند. جینز و همكاران میزان بروز بسیار بیشتر اختلال قابل برگشت كلیوی در بیماران بستری مبتلا به آسیت شدید ( tens ) درمان شده با دیورتیك را در مقایسه با آنها كه پاراسنتز با حجم زیاد شده بودند و همراه با افزایش بیشتر PRA بود، گزارش كردند . این یافته‌ها نشان می‌دهد كه دیورتیك‌ها موجب كاهش بیشتر حجم داخل عروقی همراه با افزایش جبرانی فعالیت وازوكنستریكتورها می‌شود و فرد را مستعد نارسایی كلیه می‌كند. با این حال ، همین محققین گزارش كردند كه دیورتیك‌ها میزان بروز «اختلال عملكرد گردش خون متعاقب پاراسنتز» (افزایش رنین بیش از 50% بالای سطح پایه تا رقمی بالاتر از ng/ml/h 4 در روز سوم پس از پاراسنتز) را بیشتر نمی‌كنند. این احتمال مطرح می‌شود كه دیورتیك درمانی در بیماران بشدت وازده غیر بستری ممكن است موجب شروع HRS شود. در بیماران بستری ، افزودن یك محلول كلویید نظیر آلبومین به دیورتیك درمانی از افزایش كراتینین و BUN ناشی از دیورتیك جلوگیری می‌كند. بدین‌ترتیب آلبومین ممكن است اثر موضعی بر عوامل فیزیكی توبول داشته باشد. این امر نشان می‌دهد كه دیورتیك‌ها ممكن است از طریق مكانیسمهایی غیر از كاهش حجم داخل عروقی موجب آسیب كلیوی شوند. علت آن ممكن است اثرات موضعی دیورتیك‌ها بر نفرون باشد ، چون تغییرات ساختمانی پس از دیورتیك‌ درمانی دراز مدت مشاهده شده است. اگر چه مصرف بیش از حد دیورتیك‌های لوپ ، به خصوص ، ممكن است موجب افزایش اوره و كراتینین شود ، این امر تقریباً همیشه پس از توقف دیورتیك قابل برگشت است. از طرف دیگر ، به نظر می‌رسد بیماران مبتلا به ادم محیطی با توجه به حركت سریع مایع ادم در مقابل این عارضه ایمن هستند. بنابراین ، اندیكاسیون استفاده حفاظتی آلبومین و اثر سینرژیستیك آلبومین و دیورتیك مورد اختلاف نظر است.

توصیه : در بیماران مبتلا به آسیت اسپیرونولاكتون (1) نباید به بیش از 400 میلی‌گرم در روز برسد . فارماكودینامیك دیورتیك های لوپ در بیماران آسیتی سیروتیك تغییر یافته است و كاهش پاسخ به فورسماید با افزایش دوز دارو اصلاح نمی‌شود. این بیماران باید با دوز تقسیم شدة فورسماید تا حد 160 میلی‌گرم در روز درمان شوند و پایش نزدیك الكترولیتها و كراتینین سرم ، به خصوص در غیاب ادم محیطی پیگیری شوند. بیمارانی كه به این دوز ماكسیمم پذیرفته شده عمومی دیورتیك پاسخ نمی‌دهند ، نباید دیورتیك بیشتر دریافت كنند. ولی از روشهای دیگر درمان آسیت می‌توان استفاده كرد. در آینده ، آزمایشهای ساده نظیر پاسخ ناتری‌یورتیك به انفوزیون حاد داخل وریدی فورسماید ممكن است به پیش‌بینی مقاومت به دیورتیك كمك كند و بدین ترتیب از خطر بروز HRS به خصوص در بیماران سرپایی پرهیز گردد.

پاراسنتز حجم زیاد (2)

«رویز- دن – آربول» و همكاران اختلال عملكرد گردش خون پس از پاراسنتز حجم زیاد را توصیف كردند كه منجر به اختلال عملكرد كلیه شد. تفسیر آنان تشدید وازودیلاتاسیون شریانی موجود در بیماران سیروتیك مبتلا به آسیت و فعالیت بیشتر سیستم وازوكنستریكتور تحریك شده از قبل بود كه منجر به وازوكنستریكشن بیشتر كلیوی شده بود. نكته جالب اینكه فقط در 32% بیماران پس از پاراسنتز حجم زیاد سیستم وازوكنستریكتور فعال شده بود. پاسخ موضوع ممكن است در میزان ناپایداری همودینامیك قبل از پاراسنتز باشد. چون PRA یكی از پردیكتورهای مستقل پیدایش HRS است، بیمارانی كه PRA پایه بالاتری (پیش‌نیاز) دارند ، پس از پاراسنتز حجم زیاد با احتمال بیشتری HRS پیدا می‌كند. با این حال استفاده از آلبومین به عنوان یك توسعه دهنده حجم پس از پاراسنتز حجم زیاد همیشه از نارسایی كلیه پس از پاراسنتز جلوگیری نمی‌كند.

توصیه : قبل از شروع یك دوره پاراسنتز مكرر باید كراتینین سرم را اندازه‌گیری كرد و در صورت امكان ، میزان PRA را تعیین نمود تا بیماران در معرض خطر بیشتر پیدایش اختلال عملكرد گردش خون متعاقب پاراسنتز مشخص شوند. این بیماران باید به ازای هر لیتر آسیت 8-6 گرم آلبومین دریافت كنند.

خونریزی گوارشی
خونریزی حاد منجر به كاهش حاد حجم خون همراه با كاهش پرفوزیون كلیوی و نكروز حاد توبولی ( ATN ) (3) می‌شود. با این حال، پاتوژنز نارسایی حاد كلیه ثانویه به خونریزی واریسی به خوبی مشخص نشده است و برخی بیماران ممكن است HRS تیپ I داشته باشند. به عنوان مثال ، در یك مطالعه اخیر 46% از 85 بیمار مبتلا به سیروز وازده (پیش‌نیاز) و خونریزی واریسی سندرم پاسخ التهابی سیستمیك ( SIRS ) پیدا كردند كه با درجه حرارت بالا ، تاكیكاردی ، تاكی‌پنه ولكوسیتوز با یا بدون عفونت تظاهر كرد و منجر به تشدید جریان خون هیپردینامیك شد. پاسخ التهابی ناشی از فعالیت بسیاری از سایتوكین‌هاست كه برخی از آنها تولید نیتریك اكساید و سایر وازودیلاتورها را تحریك می‌كنند. بدین ترتیب بیمار مبتلا به خونریزی گوارشی نیز مستعد تشدید وازودیلاتاسیون شریانی سیستمیك هستند چون پاسخ التهابی وازودیلاتورهای بیشتری تولیـــد و under filling شریانی موثر را تشدید خواهد كرد.

سوار شدن این پاسخ التهابی سیستمیك بر بیماری وازده‌كبدی منجر به نارسایی ارگان می‌شود. در یك گزارش ، 3 بیمار به علت HRS مستند پس از خونریزی حاد گوارشی از بین رفتند. با این حال ، در این موارد ، افتراق كلاسیك ATN از HRS با سدیمان ادراری فعال همراه با كست و غلظت سدیم ادراری بیش از 20 میلی‌مول در لیتر ممكن است مبهم باشد. پیدایش نارسایی كلیه پس از خونریزی گوارشی با مرحله پیشرفته سیروز مرتبط است و اختلال كلیه قبل از خونریزی پردیكتور مرگ و میر است. بیماران سیروتیك دارای وازودیلاتاسیون شریانی سیستمیك Underfilling مؤثر قابل توجه كمتر می‌توانند كاهش حجم داخل عروقی را تحمل كنند و این امر آنها را مستعد نارسایی كلیه و پیش‌آگهی بد آن می‌كند.

توصیه : بیماران سیروتیك مبتلا به خونریزی حاد گوارشی و عملكرد ضعیف كبد و یا كاهش عملكرد كلیه باید در ICU درمان شوند تا حداكثر حفاظت را از نظر حجم خون موثر در گردش و پرفوزیون كلیوی داشته باشند. به علاوه ، بیماران سیروتیك ، به خصوص آنها كه آسیت دارند ، در صورت خونریزی حاد واریسی باید یك دوره آنتی‌بیوتیك پیش‌گیرانه دریافت كنند. رژیم‌های آنتی‌بیوتیكی توصیه شده شامل نورفلوكسا‌سین (1) 400 میلی‌گرم هر 12 ساعت به مدت حداقل 7 روز یا تركیب سیپروفلوكسا‌سین (2) 400 میلی‌گرم روزانه و آموكسی‌سیلین (3) – كلاوولانیك اسید 3 گرم در روز وریدی و سپس خوراكی و تداوم تا 3 روز پس از قطع خونریزی است و در یك متاآنالیز كارآزماییهای كنترل شدة تصادفی آنتی‌بیوتیك پیش‌گیرانه میزان بروز SBP را تا حد زیادی كم كرد و در نتیجه مرگ و میر ناشی از شوك سپتیك و نارسایی كلیه كاهش یافت.

پریتونیت باكتریال خودبخود ( SBP )
SBP عامل آشكار ساز شایع دیگر HRS است. حداقل 30% مبتلایان به SBP علیرغم درمان كافی عفونت دچار HRS می‌شوند. اختلال كلیوی قبلی و پاسخ قابل توجه التهابی ، كه با تعداد پلی‌مورفونوكلئر و غلظت سایتوكین در مایع آسیت مشخص می‌شود ، منجر به وازودیلاتاسیون شریانی بیشتر می‌شود و از پردیكتورهای مهم پیدایش HRS تیپ I هستند.

سپسیس فعالیت انقباض عروقی خود به خود و ناشی از آگونیست را در موش سیروتیك كم می‌كند. «سورت» و همكاران اظهار كردند كه سپسیس در سیروز موجب افزایش تولید انواع سایتوكین‌ها و آندوتوكسین‌ها می‌شود كه به نوبه‌خود تولید نیتریك‌اكساید و سایر وازودیلاتورها را تحریك می‌كند و بدین‌ترتیب وازودیلاتاسیون شریانی بیشتری ایجاد می‌كند. در حقیقت آلودگی زدایی روده‌ای با آنتی‌بیوتیك خوراكی در بیماران سیروتیك با بهبود در همودینامیك سیستمیك و كاهش وازودیلاتاسیون شریانی سیستمیك احتمالاً در نتیجه كاهش وازودیلاتاسیون شریانی سیستمیك ناشی از نیتریك اكساید مرتبط بود. بدین ترتیب ، اختلال گردش خون در مبتلایان به SBP از بسیاری جهات مشابه وضعیت مبتلایان به خونریزی گوارشی است ، پاسخ التهابی منجر به كاهش بییشتر حجم خون شریانی موثر و در نتیجه فعالیت فزاینده سیستم‌های وازوكنستریكتور نوروهومرال (كه از قبل نیز بالا بوده است) همراه با پیدایش اختلال عملكرد وازوكنستریكشن كلیوی است. بنابراین ، عجیب نیست كه همین محققان در یك مطالعه كنترل شده تصادفی كاهش قابل توجه اختلال كلیوی را در بیماران SBP در صورت دریافت حجم به شكل آلبومین وریدی گزارش كردند. با این حال ، اختلال عملكرد گردش خون ، علیرغم درمان عفونت ، بدتر شد ( PRA افزایش یافت) به نظر می‌رسد كه عامل آشكار ساز فقط می‌تواند HRS تیپ I را در فرد مستعد القا كند. به عنوان مثال ، اختلال كلیوی در بیماران مبتلا به SBP فقط در افرادی رخ داد كه بیلی‌روبین مستقیم بالاتر از mg/dl 4 داشتند.

توصیه: بیمارانی كه SBP پیدا می‌كنند و اختلال كلیوی دارند یا بیلی‌روبین سرمشان بیش از 4 میلی‌گرم در دسی‌لیتر است، باید در شرایط پایین اپتیمال قرار گیرند تا وضعیت حجم و عملكرد كلیوی‌شان حفظ شود و در ابتدا با آلبومین وریدی به میزان g/lkg 5/1 در روز درمان شوند.

كلستاز
زردی كلستاتیك ممكن است یك عامل تشخیص داده نشده در ایجاد HRS تیپ I باشد. این موضوع عجیب نیست چون از نظر تاریخی نیز زردی انسدادی عامل مهمی در بیماران مواجه با تغییرات گردش خون ، نظیر جراحی است و می‌تواند موجب نارسایی كلیه شود. در حال حاضر به خوبی پذیرفته شده است كه كلستاز - فی نفسه - در غیاب افزایش فشار پورت موجب وازودیلاتاسیون و گردش خون هیپردینامیك می‌شود كه با اختلال پاسخ عروق به وازوكنستریكتورهای گردش خون همراه است. بنابراین ، كلستاز سوار شده بر سیروز و فشار خون بالای پورت احتمالاً این تغییرات گردش خون را تشدید می‌كند و بدین طریق بیمار را مستعد HRS می‌كند. بیلی‌روبین بالا جزء مهمی از اندكسهای پیش‌آگهی ، نظیر درجه‌بندی چایلر است و كلیرنس كراتینین در موارد زیادی در بیماران دچار زردی انسدادی به 60% طبیعی می‌رسد. مكانیسم آن هنوز ناشناخته است ولی احتمالاً شامل آندوتوكسیمیا ، اثرات نفروتوكسیك افزایش اسیدهای صفراوی و یا اختلال در سنتز پروستاگلاندین ، ترومبوكسان كلیوی است. «هُلت» و همكاران مشاهده كردند كه انسداد صفراوی حاد ، با پیدایش اختلال كلیوی همراه بود. آنها پیشنهاد كردند كه افزایش تولید ایزوپروستانهای F2 در كلستاز مسئول پیدایش نارسایی كلیه بود چون ایروپروستانهای F2 وازوكنستریكتورهای قوی كلیوی هستند و تجویز آنتی‌اكسیدانهایی كه ایزوپروستانهای F2 را كم می‌كرد با بهبود عملكرد كلیوی همراه بود. HRS علت شایع مرگ در بیماران مبتلا به هپاتیت حاد الكلی شدید نیز هست كه در آنها هیپرتانسیون پورت سینوزوئیدی شدت می‌یابد و عملكرد كبدی بدتر می‌شود. شدت در این خصوص با استفاده از تابع «مادْری» Maddrey discriminant function تعریف می‌شود كه دو جزء آن عبارت است از بیلی‌روبین و زمان پروترومبین.

(mg/dl) بیلی‌روبین سرم + ((به ثانیه) PT-Control PT ) × 6/4

بنابراین شروع زردی كلستاتیك در سیروز پیشرفته به پیدایش HRS تیپ I كمك می‌كند.

توصیه : بیماران سیروتیك كه در اثر وازدگی كلستاز قابل توجه پیدا كرده‌اند ، یعنی بیلی‌روبین سرم بیش از 4 میلی‌گرم در دسی‌لیتر دارند ، باید در معرض خطر بیشتر ابتلا به HRS در حضور یك عامل آشكار ساز ، نظیر SBP یا خونریزی واریسی در نظر گرفته شوند و بر این اساس درمان شوند. در بیمارانی كه هپاتیت الكلی‌ حاد شدید و زردی دارند، كارآزماییهای كنترل شده دیگری لازم است تا استفاده از پنتوكسی فیلین (1) را در پیشگیری از شروع HRS و كاهش مرگ و میر در این بیماران را اثبات كنند.

تیپ II

HRS تیپ II به عنوان گسترش مرحله آسیت مقاوم در سیروز در نظر گرفته شده است و دارای پاتوفیزیولوژی مشترك وازودیلاتاسیون سیستمیك و احشایی همراه با وازوكنستریكشن كلیوی است كه منجر به اختلال پیشرونده عملكرد كلیوی می‌شود. با این حال ، «پاپر» و همكاران یك سری 200 نفری بیمار مبتلا به HRS را گزارش كردند كه در آن فقط 75% بیماران آسیت ماسیو داشتند. از طرف دیگر در تنها مطالعه پیگیری دراز مدت جینز و همكاران در خصوص بررسی سیر طبیعی گروهی ( Cohort ) بیماران سیروتیك دارای آسیت مشخص شد كه وجود آسیت یك پردیكتور مستقل در پیدایش HRS نیست. عوامل پردیكتور جدید نظیر اندكس مقاومت كلیوی (2) ، كه با سونوگرافی داپلر اندازه‌گیری می‌شود یا اندكس بیماری پیشرفته كبدی مایو (3) ( MELD ) ، مبتنی بر افزایش اولیه كراتینین سرم همراه با بیلی‌روبین توتال و كاهش زمان پروترومبین ، ممكن است توان ما را در پیش‌بینی شروع HRS در این بیماران بالا ببرد . علیرغم این موضوع ، مبتلایان به آسیت مقاوم مستعد نارسایی كلیه هستند ، عوامل جزیی نظیر اختلال بیشتر عملكرد كبد ، با افزایش زردی كلستاتیك كه به نوبه خود وازودیلاتاسیون ایجاد می‌كند ، بیش از پیش‌ پاتوفیزیولوژی آسیت مقاوم را به مخاطره می‌اندازد و موجب بروز نارسایی كلیه می‌شود.

بدیهی است كه هر چند تعریف HRS را به دو دسته مجزای بالینی تقسیم می‌كند ، در بعضی بیماران هر دو نوع HRS امتداد یك وضعیت هستند. تیپ II می‌تواند به خصوص در مورد عوامل آشكارساز تبدیل به HRS تیپ I شود.

تشخیص
تشخیص HRS بر اساس رد سایر موارد مشابه است. در ابتدا باید علل احتمالی قابل برگشت ARF رد شود. مهمترین سندرم‌های بالینی نیازمند افتراق عبارتند از : HRS،ATN وازوتمی‌پره‌رنال . بیماری‌هایی كه هم كبد و هم كلیه را درگیر می‌كنند از این قرارند: 1- عفونت‌ها : سپسیس (1) ، لپتواسپیروزیس (2) 2- توكسین‌ها : استامینوفن (3) ، تتراكلراید كربن (4) ، تتراسیكلین (5) ، متوكسی‌فلوران 3- گردش خون : CHF ، شوك 4- نئوپلاسم‌ها : متاستازها ، هیپرنفروما (6) 5-بیماریهای كلاژن و اسكولر : PAN ، (7) SLE (8) 6- ژنتیك : بیماری پلی‌كیستیك كلیه (9) 7-متفرقه : آمیلوییدوز (10)

درمان
اگر چه پیوند كبد تنها درمان مؤثر دایمی HRS است ، ولی اختلال عملكرد كلیوی قبل از عمل بقای عمر بیمار و كبد پیوندی را پس از پیوند كاهش می‌دهد. بنابراین ، درمان طبی به منظور اصلاح HRS ، به صورت قطعی یا در حد بهبود عملكرد كلیه به گونه‌ای كه پیوند كبد مقدور باشد ، مد نظر است. در همه این موارد درمانی ، برخی جنبه‌های پاتوفیزیولوژی HRS با درجاتی از موفقیت اصلاح می‌شود. در اینجا درمانهای مختلف غیر جراحی HRS را از نقطه نظر پاتوفیزیولوژیك با هدف بهبود پیشگیری و درمان كلی HRS مرور می‌كنیم.
آنالگ‌های وازوپرسین (1)

دلیل مصرف آنالگ‌های وازوپرسین در درمان HRS مبتنی بر این مشاهده است كه آگونیست گیرنده وازوپرسین 1- با نام 8-اورنیتین وازوپرسین یا اورنیپرسین كه یك وازوكنستریكتور است ، مقاومت عروقی احشایی و سیستمیك را در بیماران سیروتیك دچار اختلال عملكرد كلیه افزایش می‌دهد كه منجر به توزیع مجدد (2) حجم خون در گردش می‌شود. این امر منجر به بهبود فشار خون سیستمیك و بنابراین فشار پرفوزیون كلیوی می‌شود و از این طریق پس از فقط 4 ساعت انفوزیون وریدی جریان پلاسمای كلیه و GFR را زیاد می‌كند. انفوزیون بیش از 48 ساعت باعث بهبود بیشتر عملكرد كلیه می‌شود كه منجر به مهار فعالیت رنین-آنژیوتانسین و سمپاتیك و در نتیجه بهبود بیشتر جریان پلاسمای كلیه و GFR می‌گردد. زمانی كه اورنیپرسین به مدت 15 روز انفوزیون شد ، همراه با جبران حجم با آلبومین وریدی ، بهبود عملكرد كلیوی از این هم بیشتر شد ، ولی عوارض ایسكمیك جدی تهدید كننده


آلگوریتم تشخیص سندرم هپاتورنال بر اساس FENA

FENA: Fractinoal excretion of Na

ATN : Acute tubular necrosis

PCWP: Pulmonary capillary wedge pressure

HRS: Hepatorenal syndrome