چندین سال پیش دانشمندان فعالیت متابولیکی چندین شرکت‌کننده در مجموعه تلویزیونی the biggest loser را که یک مسابقه‌ی کاهش وزن بود، مورد بررسی قرار دادند. نتایج این پژوهش نشان می‌داد که هم‌زمان با کاهش وزن شرکت‌کننده‌ها نوعی سازگاری متابولیکی در بدن آن‌ها اتفاق افتاده است. اندازه‌گیری نرخ متابولیکی زمان استراحت در پایان مسابقه حاکی از آن بود که کاهش سریع وزن موجب کاهش متابولیسم افراد نیز شده است.
در یک مطالعه‌ی دیگر همان شرکت‌کننده‌ها 6 سال بعد مورد بررسی قرار گرفتند و مشخص شد که این تغییرات متابولیکی تا آن زمان باقی مانده‌اند. درحقیقت با اینکه شرکت‌کننده‌ها پس از پایان مسابقه دچار افزایش وزن شده بودند، کاهش در نرخ متابولیکی زمان استراحت که در زمان مسابقه تشخیص داده شده بود، سال‌ها پس از اتمام مسابقه همچنان باقی مانده بود. این یک نتیجه‌ی غیرمنتظره بود. فرض دانشمندان این بوده است که نرخ متابولیکی زمان استراحت می‌تواند به‌طور پویایی نوسانات در وزن را نشان دهد. براین اساس، انتظار می‌رفت که با افزایش وزن شرکت‌کنندگان، نرخ متابولیکی زمان استراحت آن‌ها نیز تغییر کند. اما چنین چیزی رخ نداده بود و 6 سال بعد نیز شرکت‌کنندگان این رقابت با وجود افزایش وزن، همان میانگین نرخ متابولیکی زمان استراحتی را که در پایان رقابت داشتند، حفظ کرده بودند. در این راستا، انجمن قلب آمریکا از انجام مطالعه‌ی جدیدی برای بررسی این موضوع حمایت کرد که چه چیزی آغازگر این ترمز متابولیکی است و علت تداوم چندین ساله‌ی این وضعیت چیست؟
تمرکز مطالعه‌ی جدید، پروتئینی به نام rage یا گیرنده‌ی محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته بود که سال‌ها پیش کشف شده است. نتایج مطالعه‌ی جدید نشان می‌دهد این پروتئین که بر سطح سلول‌های چربی می‌نشیند، در پاسخ به چندین آغازگر استرس فعال شده و مانع از این می‌شود که بدن، سلول‌های چربی را به انرژی تبدیل کند. چندین مطالعه‌ی انجام شده روی موش نشان داده‌اند حیوانات دارای فعالیت طبیعی rage نسبت‌به حیواناتی که مسیر rage در آن‌ها مهار شده بود، 75 درصد وزن بیشتری به‌دست آوردند. این امر در حالی رخ داد که سطوح فعالیت فیزیکی و مصرف کالری در هر دو گروه یکسان بود. حذف rage از بافت چربی و پیوند آن به موش‌های سالم، حتی زمانی‌که تحت رژیم غذایی سرشار از چربی قرار داشتند، منجر به اثرات مثبت مشابه و کاهش توانایی افزایش وزن شد. همه‌ی این موارد نشان می‌دهد که rage به‌طریقی مسئول تنظیم فعالیت متابولیکی است.
اما چه چیزی موجب فعال شدن rage می‌شود؟ پژوهش‌های گذشته نشان داده‌اند که مولکول‌های مختلفی موجب فعال شدن rage می‌شوند. در یکی از این پژوهش‌ها نشان داده شد که وقتی بدن ازنظر متابولیکی تحت استرس قرار می‌گیرد، این پروتئین در بدن فعال می‌شود. براین اساس، به‌نظر می‌رسد که rage یک مکانیسم محافظتی برای ممانعت از سوختن چربی در بدن در هنگام گرسنگی، آسیب یا مواجهه با محیط‌های دشوار باشد. پژوهشگران فرض می‌کنند که rage در زمان پرخوری نیز فعال می‌شود تا به بدن بگوید که کالری‌های اضافی باید ذخیره شده و به‌عنوان انرژی سوزانده نشود. آن ماری اشمیت که سال‌ها است پروتئین rage را مورد مطالعه قرار می‌دهد، می‌گوید:
ما یک مکانیسم ضدگرسنگی را کشف کردیم که در زمان‌های فراوانی به یک مسئله‌ی تنفرآمیز تبدیل می‌شود زیرا در این مکانیسم، استرس‌های سلولی ایجاد شده به‌وسیله‌ی پرخوری، همچون استرس ناشی از گرسنگی به‌نظر می‌رسد و ترمزی روی توانایی ما برای سوخت چربی کشیده می‌شود.
درحالی‌که مطالعه‌ی جدید نشان می‌دهد که چگونه افزایش وزن با مهار rage متوقف می‌شود، این آزمایش تنها در موش انجام شده است. البته پژوهش‌های پیشین نشان داده‌اند که rage در بافت‌های انسانی وجود داشته و فعال است. این موضوع که این کشف چگونه می‌تواند منجر به توسعه‌ی درمانی برای چاقی در انسان شود، آشکار نیست. جالب اینکه انواعی از بازدارنده‌های rage توسعه پیدا کرده‌اند اما تاکنون تنها یک مورد وارد آزمایش‌ها انسانی بزرگ شده است. azeliragon یک بازدارنده‌ی rage است که به‌عنوان داروی جدیدی برای درمان بیماری آلزایمر تولید شد.
پروتئین rage در انواعی از سلول‌های مغزی بیان می‌شود و پژوهش‌ها نشان می‌دهند که میزان این پروتئین در مغز بیماران مبتلا به آلزایمر افزایش پیدا می‌کند. بر این اساس، پژوهشگران فرض کرده‌اند که مهار فعالیت rage می‌تواند موجب کاهش روند تخریب عصب همسبته با بیماری شود. متاسفانه این دارو نتوانست در آزمایش‌های انسانی مرحله‌ی سه موفق شود و این پژوهش سال گذشته متوقف شد. مدرکی وجود ندارد که نشان دهد azeliragon می‌تواند کاربردهای دیگری داشته باشد اما نتایج همین پژوهش‌های گذشته نشان می‌دهند که حداقل از مهارکننده‌های هدفمند rage می‌توان بدون خطر در بدن انسان استفاده کرد. از نگاه اشمیت، از آن‌جایی که پروتئین rage در هنگام استرس متابولیکی در قسمت‌های مختلف بدن فعال می‌شود، مهارکننده‌های این پروتئین می‌توانند کاربردهای وسیعی داشته باشند. او می‌گوید:
از آن‌جایی که rage در خارج از سیستم ایمنی تکامل پیدا کرده است، مهار آن ممکن است موجب کاهش سیگنال‌های التهابی شود که در مقاومت به انسولین مشارکت کرده و موجب دیابت می‌شوند. علاوه‌براین، چنین درمان‌هایی ممکن است از التهاب مرتبط با آترواسکلروز، سرطان و آلزایمر کم کنند.
rage تنها سازگاری تکاملی به‌ظاهر نامناسب برای سبک زندگی امروزی نیست. اخیرا یک واریانت ژنتیکی شناسایی شده است که انسان آن را طی تکامل به‌دست آورده است. این واریانت ژنی که به پاک کردن گلوکز از خون کمک می‌کند، حدود 10 هزار سال پیش با گسترش کشاورزی ظاهر شد تا به انسان اجازه دهد حجم بیشتری از کربوهیدرات‌ها را در رژیم غذایی خود بگنجاند. متاسفانه این واریانت ژنتیکی خاص تنها درحدود 50 درصد از افراد دیده می‌شود و افرادی که دارای واریانت قدیمی این ژن هستند، درمعرض خطر توسعه‌ی دیابت نوع دو قرار دارند. طی چند نسل اخیر انسان‌ها جوامعی را ایجاد کرده‌اند که به آن‌ها اجازه‌ی دسترسی به حجم زیادی از غذا را داده است. علاوه‌براین، ما اشکال فرآوری‌شده‌ای از غذا را تولید می‌کنیم که پر از قند، نمک و چربی هستند. تکامل، فرایندی آهسته است و بدن ما همچنان درحال کنار آمدن با محیط‌های چالش‌برانگیز و منابع غذایی ناسازگار امروزی است. اینکه نتایج این پژوهش با چه سرعتی به توسعه‌ی روشی برای درمان چاقی در انسان منجر شود، مشخص نیست اما کار اشمیت بینشی جالب در زمینه‌ی نحوه‌ی تکامل بدن انسان و چگونگی برخورد متابولیسم ما با جهانی سرشار از کالری را فراهم می‌کند.
نتایج این پژوهش در مجله‌ی cell reports منتشر شده است.