مقاله ها
نویسنده : دكتر بهزاد عین الهی
بازدید : 4899

سالهای متمادی داروهای مسدد بتاآدرنرژیك دومین داروی معروف برای درمان افزایش فشارخون بعد از دیورتیكها بوده است . البته این داروها به نظر نمی رسد موثرتر از بقیه عوامل ضد فشاری خون باشند . این داروها هرچند ممكن است عوارض جانبی داشته باشند ، معمولاً به خوبی تحمل می شوند و بعد از سكته قلبی اثرات حفاظتی روی قلب نیز دارند . پروپروانولول در سال 1963 سنتز شد و در سال 1964 به عنوان داروی كاهنده فشارخون معرفی شد و در سال 1965 در انگلستان به بازار ارائه شد . داروهای مسدد بتاآدرنرژیك بر مبنای خواص زیر دسته بندی می شوند :

1- میزان انتخابی بودن برای رسپتورهای بتا یك ( بخصوص در قلب )

2- وجود یا عدم وجود فعالیت اینترنسیك سمپاتومیمتیك (و ntrinsic Symatomimetic Activity ) ( ISA ( به فعالیت آگونیست نسبی ( PAA ) ( Phenylacetic Acid) نیز معروف است . )

3- اثرات بلوكری روی رسپتورهای آلفا و بتا ( ا) نظیر لابتالولabetalol Hydrochloride و كارودیلول ( Carvedilol)

مكانیسم اثر

این داروها روی فعالیت آدرنرژیك اثر مهاری داشته و موجب تنظیم فشارخون می شوند . مكانیسم دقیق مسئول كاهش فشار متوسط شریانی نامعلوم است اگر چه بلوك رسپتورهای بتا یك معمولاً مسئول كاهش فشار خون بوده و بلوك رسپتورهای بتا دو معمولاً اثرات نامطلوب دارد . بلوك رسپتورهای بتا دو آدرنرژیك اثر ضدفشار خون مستقل و جدا از بلوك رسپتورها بتا یك نیز ایجاد می كند . مكانیسم های مفروض برای كاهش فشار متوسط شریانی به نظر می رسد در اثر مداخله با اثرات وازو كنستریكتوری باشد و شامل كاهش برون ده قلبی ، كاهش ریلیز رنین ( در اثر مهار رسپتورهای پست سیناپتیك بتا یك در سلولهای ژوكستاگلومرولی ( juxtagolomerular ) كلیه ) ، بلوك پره سیناپتیك رسپتورهای بتا یك در دیواره عروقی و در نتیجه كاهش ریلیز كاتكل آمینها از انتهای عصبی سمپاتیك ، كاهش Out flow عصبی سمپاتیك مركزی و احتمالاً كاهش مقاومت عروق محیطی است . بلوك رسپتورهای بتا یك موجب كاهش برون ده قلبی به مقدار 15 تا 20 درصد می شود كه آنهم در اثر كاهش ضربان قلب و انقباض میوكارد رخ می دهد . معهذا به نظر می رسد اثرات همودینامیك در طول زمان تغییر یابد . برون ده قلبی معمولاً بطور حاد كاهش می یابد ( بجز پیندولول كه واج ISA بالایی است ) و بطور مزمن پایین تر می ماند . در ابتدای امر مقاومت عروق محیطی معمولاً متناسب با دپرسیون قلبی افزایش یافته و سپس كاهش می یابد و فشارخون متناسب قلبی افزایش یافته و سپس كاهش می یابد و فشارخون متناسب با كاهش مقاومت عروق محیطی به تدریج افت می كند . بتابلوكرهای حاوی ISA موجب كاهش ضربان قلب و برون ده قلبی بدون تحریك رفلكس حاد و انقباض عروق می شوند و فشار خون متناسب با كاهش مقاومت عروق محیطی تنزل می یابد .

اختلافات فارماكولوژیك

این داروها در سه مود اختلاف اساسی دارند : میزان حلالیت در چربی انتخابی بودن برای رسپتورهای بتا یك ادرنرژیك ( كاردیوسلكتیویتی ) و فعالیت اینترنسیك سمپاتومیمتیكی ( ISA )

اولین اختلاف در مدت و ثبات اثر دارو تاثیر دارد دوتای بعدی الگوی اثرات جانبی را تعیین می نمایند. در كلینیك این اختلاف بر كاهش فشارخون توسط این داروها تاثیری ندارند ، ولی به نظر می رسد روی میزان مرگ ومیر بعد از سكته قلبی ، تاثیر داشته باشند . داروهایی كه هیدرو فیلیك ، كاردیوسلكتیو بوده و فاقد ISA باشند ، نسبت به سایر داروهای این گروه موثرترند .

حلالیت چربی : بتابلوكرها از نظر میزان حلالیت در چربی متفاوت هستند . آنهایی كه لیپوفیلیك تر هستند ، بطور وسیعی در كبد متابولیزه می شوند . به عنوان مثال پروپروانولول ( Propranolol) و متوپرولول ( Metoprolol Tartarate ) خوراكی تا 70 درصد در اثر عبور ابتدایی خون پورتال از كبد برداشته می شوند . بنابراین (Bioavailability ) این بتابلوكرها بعد از مصرف خوراكی كمتر از تجویز داخلی وریدی می باشد . داروهایی نظیر آتنولول ( Atenalol ) و نادولول ( Nadolol ) كه كمتر در چربی حل می شوند ( هیدروفیلیك ) متابولیسم كبدی كمتری داشته و عمدتاً توسط كلیه دفع می شوند . در نتیجه نیمه عمر پلاسمایی و مدت زمان فعالیت بیشتری دارند و دارای غلضت پلاسمایی پایدارتری هستند ؛ به علاوه كمتر وارد مغز شده و عوارض جانبی C.N.S كمتری دارند .

كاردیوسلكتیویتی : بتا بلوكرهایی كه بطور رایج در دسترس است ، برعلیه رسپتورهای بتا یك عمل می نمایند . ولی در میزان بلوك رسپتورهای بتا دو در نسوج خارج قلبی با یكدیگر متفاوت هستند . معهذا بنظر می رسد اختلاف زیادی بین اثر ضد فشارخونی داروهای كاردیوسلكتیو و دیگران وجود ندارد . هر چه میزان بلوكر رسپتورهای بتا دو ( كه در برونشها ، عروق محیطی ، كبد و پانكراس بیشتر وجود دارند ) كمتر باشد ، اثرات جانبی بتابلوكرها كمتر می شود . هیچ بتابلوكری به طور خالص كادیوسلكتیو نیست ( بخصوص در مقادیر بالا ) و ضمناً هیچ نسجی انحصاراً واجد یكی از رسپتورهای بتا یك و بتادو نیست ؛ قلب هر دو رسپتور را دارد ولی ارجحیت با بتا یك است . برونشیولها نیز هر دو رسپتور را دارد ولی ارجحیت با بتا دو است . به علاوه تعداد رسپتورهای بتا دو در قلب بعد از بلوك رسپتورهای بتا یك ، افزایش می یابد . وقتی به مقادیر بالای كاتكل آمین آندوژن نیاز است ( نظیر حمله آسم ) حتی بلوك درجات خفیف رسپتورهای بتادو در اثر داروهای كادیوسلكتیو ( مانند بیسوپرولول ) می تواند مشكل آفرین باشند . عوارض جانبی ممكن است نه تنها ناشی از بلوك رسپتورهای بتادو ( وازودیلاتاسیون محیطی ) باشد ، بلكه رسپتورهای بتا یك موجب كاهش برون ده قلبی و جریان خون اندامها نیز می گردد .

از طرف دیگر ، داروهای مسدود رسپتورهای بتایك فوایدی دارند به عنوان مثال اختلال چربی و متابولیسم كربوهیدارت با آنها كمتر دیده می شود . ضمناً اثرا پرسوری پارادوكسیك در طی استرسهای شدید احتمالاً با بتابلوكرهای خیر انتخابی رخ می دهد ( كه احتمالاً به علت مهار وازودیلاتاسیون با واسطه رسپتورهای بتا دو محیطی است در نتیجه رسپتورهای آلفا بدون رقیب مانده و موجب وازوكنستریكسیون می شوند ) .

( از طرف دیگر در حضور بیماریهایی نظیر میگرن ( Migraine ) و ترمور ( ‏Tremor ) ، تجویز بتابلوكرهای غیرانتخابی می تواند ارجح باشد . در هیپوكالمی ناشی از استرس ، رسپتورهای بتادو آدرنرژیك بیشتر دست اندركار هستند بنابراین بتابلوكرهای غیر انتخابی بهتر از عوامل انتخابی مانع كاهش پتاسیم پلاسما می گردند . هیپوكالمی ناشی از استرس می تواند موجب مرگ ناگهانی شود ، معهذا با تجویز داروهای انتخابی در قیاس با غیر انتخابی ، بعد از سكته قلبی ، این خطر بیشتر كاهش می یابد .

فعالیت اینترنسیك سمپاتومیمتیكی ISA

پیندولول و اسبوتولول دارای ISA هستند . این داروها دارای فوایدی هستند كه كمتر موجب برادی كاردی ، بونكواسپاسم ، كاهش جریان خون محیطی و اختلالات در متابولیسم چربی می شوند . البته بعضی از مولفین معتقدند كه در اثرات مفید این داروها نسبت به عوامل فاقد ISA زیاد چشمگیر نیست .

كارآیی

در درمان بیماران مبتلا به افزایش فشارخون باید به سن توجه كرد ، بتابلوكرها در درمان بیماران جوانتر و میانسال بخصوص در مردها و بیمارانی كه ایسكمی میوكارد داشته و در معرض بیشتر استرس هستند ، می تواند اولین انتخاب باشد . ادعا شده است كه پاسخ درمانی به بتابلوكرها در دو گروه سیاه پوستان و افراد مسن كه در آنها مقادیر رنین پلاسما پایین تر است ، نسبت به سایرین كمتر می باشد .

دوزاژ

پاسخ به درمان با اكثر بتابلوكرها وابسته به دوز نیست . در مورد پروپرانولول نشان داده شده است كه پاسخ به 40 میلی گرم دوبار در روز مساوی دوزهای 80 ، 160 یا 240 میلی گرم 2 بار در روز است . انتولول 25 میلی گرم در روز به اندازه دوزهای 50،75 یا 100 میلی گرم در روز موثر است . البته تركیب با مقادیر پایین دیورتیك موجب افزایش اثر ضدفشارخونی می شود . مثلاً این اثر سینرژیستی با تركیب 25/6 میلی گرم هیدروكلروتیازید و بتابلوكر نشان داده شده است .

انواع بتابلوكرها در دوزهای معمول اثر ضد فشارخونی یكسانی دارند ؛ معهذا همه موجب كاهش فشارخون در طول 24 ساعت نمی شوند و به ویژه در محافظت از حوادث قلبی- عروقی ابتدای صبح یكسان عمل نمی كنند ، برای مثال متوپرولول مانع افزایش صبحگاهی فشارخون می شود . داروهای غیرمحلول در چربی ( هیدروفیلیك ) عمدتاً توسط كلیه دفع می شوند و نیمه عمر طولانی تری دارند ( نظیر اتنولول ) . در مبتلایان به نارسایی كلیه باید از دوز این داروها كاست . در مورد آتنولول باید دوز دارو به دوز معمو رسانده شود و حداكثر دور آتنولول در بیماران ( ESRD ) ( End Stage Renal Disease ) حدود 25 میلی گرم در روز است .

آیا داروهای مسدد در رسپتورهای بتا در مبتلایان به افزایش فشار خون بر روی قلب اثرات حفاظتی دارند ؟

ثابت شده كه تجویز بتابلوكر متعاقب سكته قلبی موجب افزایش بقای عمر بیماران می گردد . این سوال مطرح می شود كه آیا در مبتلایان به افزایش فشارخون اسانسیل بدون بیماری كرونری واضح نیز این اثر حفاظتی روی قلب وجود دارد ؟

این احتمال با یافته های حاصل از مطالعات تجربی حیوانات با هیپرتروفی بطن چپ تقویت شده است . در این حالت شیوع مرگ ناگهانی بعد از انسداد كرونری توسط بتابلوكر كاهش می یابد ، ولی داروهای مهاركننده ACE اثری ندارند .

مطالعاتی روی مبتلایان به افزایش فشارخون خفیف تا متوسط صورت گرفت ، بیماران بطور تصادفی روی درمان با بتابلوكر یا سایر داروهای ضدفشار خون ( عمدتاً تیازید ) قرار گرفتند ؛ این مطالعات شامل كارآزمایی Medical Research Council Trial ، MRC ( استفاده از پروپرانولول ) و LPPPSH ، International Propective Primary Prevention Study in Hypertension ( استفاده از Oxprenolol ) و ( Heart Attack Primary Prevention in Hypertension ) .

Happhy

( استفاده از آتنولول ، پروپرانولول و متوپرولول ) است . تقریباً هیچكدام اثر چشمگیر حفاظتی روی قلب در مقایسه با سایر داروها ( معمولاً دیورتیك تیازیدی ) نشان نداده اند .

در یك مطالعه بزرگ روی 4396 بیمار مسن ( متوسط سن 70سال ) نتایج معكوسی عاید شده است ؛ بیمارانی كه بطور تصادفی تحت درمان با بتابلوكرها بودند ، سرانجام بدتری نسبت به گروه درمان شده با تركیب دیورتیك تیازیدی و نگهدارنده پتاسیم داشتند . در مقایسه با گروه درمان شده با پلاسبوانسیدانس سكته مغزی ، بیماری كرونری و مرگ ومیر ناشی از حوادث قلبی – عروقی با دیورتیك كاهش نشان می دهد ( 0/6 =PR تا 7/0 ) در گروه درمان شده با داروهای بتابلوكر شیوع سكته مغزی كمتر بوده است ( ولی با بهبودی بیماری كرونری و كاهش مرگ و میر ناشی از حوادث قلبی – عروقی همراه نبوده است . معهذا اهمیت این یافته ها معلوم نیست زیرا در این مطالعه ، تغییرات زیادی در مصرف انواع داروها در حین مطالعه در گروههای درمانی صورت گرفته و بیش از نیمی از بیماران گروه درمان شده با اتنولول تا آخر مطالعه این دارو را مصرف نكرده اند ، بنابراین به نظر می رسد فقدان فایده برای بتابلوكرها می تواند تصنعی باشد .

در یك مطالعه Case-Control افزایش خطر بیماری كرونری در مبتلایان به افزایش فشارخون درمان شده با داروهای بتابلوكر گزارش شده است ، خطر نسبی ( PR ) مرگ ناگهانی برای گروه درمان شده با بتابلوكر برابر 7/1 بوده است ، معهذا Exclusion Bias احتمالاً توجیه كننده این یافته غیرمعقول است . زیرا بیشتر بیمارانی كه در خطر مرگ ناگهانی هستند ، از داروهای بتابلوكر استفاده كرده اند تا آنهایی كه در معرض این خطر نبوده اند .

احتمالاً اثر بتابلوكرها در گروههای خاصی متفاوت است . به عنوان مثال ، یك مطالعه پیشنهاد می كند كه مرگ ومیر ناشی از بیماری كرونری در مردهای سیگاری توسط داروهای بتابلوكر كاهش می یابد . معهذا در دو مطالعه دیگر سیگاریهای درمان شده با بتابلوكر سرانجام بدتری نسبت به افراد درمان شده با دیورتیك داشتند از طرف دیگر برخلاف یافته های فوق مطالعات متعددی دال بر آن است كه بتابلوكرها از شیوع بیماری كرونری در مبتلایان به هیپرتانسیون می كاهد در مطالعه Metapropol Atherosclerosis Prevention in Hypertension MAPHY نشان داده شده است كه حوادث كرونری در بیماران درمان شده با متوپرولول در مقایسه با گروه درمان شده با دیورتیك ، 25 درصد كاهش یافته است . شیوع سكته مغزی در هر دو گروه درمانی مشابه مطالعه MAPHY زیر مجموعه ای از مطالعه MAPPHY است كه در آن مطالعات تركیبی با آتنولول ، پروپرانولول و متوپرولول است كه هیچ فایده ای را نشان نداده است . بنابراین اثر محافظتی روی قلب توسط متوپرولول ، بدین معنی است كه آتنولول و پروپرانولول روی بیماری كرونری ، اثرات مضر داشته اند كه رویداد این حادثه براحتی قابل توجیه نیست .

در مطالعه دیگری كه به روش Case-Control صورت گرفته مبتلایان به افزایش فشارخون با و بدون بیماری كرونری علامتدار مقایسه شده اند ، شیوع سكته قلبی غیر كشنده در افرادی كه با بتابلوكر درمان شده اند ، نسبت به گروه كنترل كمتر بود كه پیشنهاد می كند بتابلوكر می تواند اثرات محافظتی روی قلب داشته باشد ، ولی شیوع آنژین صدری یا سكته قلبی كشنده در دوگروه تفاوتی نداشته است .

هرچند بتابلوكرها در درمان هیپرتانسیون مفید هستند ( بخصوص در افرادی كه تاكیكاردی در حال استراحت ، آنژین صدری یا سابقه اخیر سكته قلب دارند ) معهذا این سوال كه آیا بتابلوكرها اثرات مفید و محافظتی قلبی در بیماران بدون بیماری كرونری واضح دارند ، لاینحل مانده است . باید متذكر شد در بیمارانی كه بطور ناگهانی دارو را قطع می كنند ، خطر ایجاد آنژین صدری تسریع می شود و احتمال بروز سكته قلبی یا مرگ ناگهانی وجود دارد و حتی این خطر در بیمارانی كه هیچ سابقه واضحی از علائم كرونری نمی دهند ، وجود دارد .

موارد اختصاصی مصرف داروهای بتابلوكر

در اكثر مبتلایان به افزایش فشارخون معمولی بنظر می رسد انتخاب داروهای كاردیوسلكتیوتر ، غیرمحلول در چربی و واجد ISA ، به علت داشتن اثر طولانی تر و عوارض جانبی كمتر در اولویت باشد . معهذا در بیمارانی كه سكته قلبی كرده اند ، بتابلوكرهای كاردیوسلكتیو ، محلول در چربی بدون ISA ( بخصوص متوپرولول ) ارجحیت دارد . در یك مطالعه گزارش شده است كه كیفیت زندگی در مصرف كنندگان بتابلوكرها در مقایسه با مهاركننده های ACE كاهش می یابد ، زیرا در اثر مهار فعالیت سمپاتیك ، بیماران دچار خستگی ، افسردگی یا كاهش ظرفیت فعالیتهای روزمره می شوند . معهذا كاهش كیفیت زندگی با بتابلوكرها توسط سایر مطالعات به اثبات نرسیده است . خواص ضد آریتمیك و ضد آنژینی بتابلوكرها موجب شده است تا این دارو در درمان افزایش فشارخون در مبتلایان به بیماری كرونری مفید باشند . از طرف دیگر بیماران با آنژین واریانت ( Variant Angina) به علت اسپاسم كرنری ممكن است با بتابلوكرهای غیر انتخابی بدتر شوند كه به علت اثر مستقیم رسپورتهای بتا دو عروقی است ، به هر حال اثر مفید بتابلوكرها در بیماران با سابقه سكته قلبی به روشنی ثابت شده است . اگر چه مصرف بتابلوكرها در مبتلایان به نارسایی قلبی ممنوع است ، لكن امروزه ثابت شده كه در كاردیومیوپاتی دیلاته ایدیوپاتیك ( Idiopathic Dilated Cardiomyopathy) و بیماران ایسكمیك و سایر اشكالات اختلال عملكرد سیستولیك ارزشمند هستند . كارودیلول یم بتابلوكر جدید غیر انتخابی و آلفا یك بلوكر است فعالیت آنتی اكسیدانت دارد ؛ بنظر می رسد مانند سایر بتابلوكرها در درمان افزایش فشارخون اسانسیل موثر بوده و می تواند در بعضی مبتلایان به CHF و اختلال عملكرد بطن چپ موثر باشد . بتابلوكرها در مبتلایان به كاردیومیوپاتی هیپرتروفیك ( Hypertrophic Cardiomyopathy ) نیز مفید هستند .

مصرف وازودیلاتورهای مستقیم به تنهایی موجب تحریك رفلكس سمپاتیك قلب می شوند و می توان با مصرف همزمان بتابلوكرها جلوی این عارضه را گرفت .

در بعضی بیماران فشارخونی كه افزایش برون ده قلبی دارند ، بتابلوكرها موثر هستند ولی كاهش ظرفیت انجام ورزش ممكن است مصرف این داروها را ورزشكاران جوان محدود نماید . در افرادی كه تظاهرات سوماتیك اضطراب ( ترمور ، تعریق و تاكیكاردی ) غالب است ( مانند جراحان ، رانندگان اتومبیل و افرادی كه از حملات پانیك ( Panic Attack ) رنج می برند ) بتابلوكرها می توانند در كاهش این علائم مفید باشند و نیز سندرم قطع الكل و یا در افرادی كه تحت استرس شدید هستند نیز مفید هستند .

سایر مواردی كه تجویز این داروها می تواند مفید باشد عبارتند از : تاكیكاردی در حال استراحت ( معمولاً نشانه افزایش تون بتا آدرنرژیك است ) ، سردردهای میگرنی ، گلوكوما ( Glaucoma ) ، خونریزی از واریس ، Tremur Intention ، هیپرتیروئیدی .

عوارض جانبی

عوارض جانبی بتابلوكرها مربوط به بلوك رسپتورهای بتا یك و دو است . بتابلوكرهای انتخابی تر به علت بلوك كمتر رسپتورهای بتا دو ، عوارض كمتری نیز دارند . عوارض جانبی اكثراً با پروپرانولول كه محلول در چربی است رخ می دهد .

عوارض جانبی قلبی

تسهیل یا بدتر كردن نارسایی قلبی از عوارض شناخته شده این داروها است . افزایش مقاومت عروق محیطی در اثر بتا بلوكرهای غیر انتخابی موجب كاهش عملكرد قلبی در افراد دارای مشكل قلبی شده و منجر به CHF می گردد ، زیرا برون ده قلبی در این بیماران تا حدودی به درایوسمپاتیك وابسته است . از طرف دیگر داروهای واجد ISAنظیر پیندولول كمتر باعث اختلال عملكرد قلبی می شوند .

علیرغم مطالب فوق ، فقط اقلیتی از مبتلایان به CHF پایدار بعد از شروع بتابلوكر بدتر می شوند . برای مثال بدتر شدن CHF فقط در 6% بیماران با CHF مزمن كه با كارودیلول درمان شده بودند ، مشاهده گردید . بعلاوه ممكن است بتابلوكرها در این بیماران مفید باشد ؛ یكی از درمانهای موثر برای اختلال عملكرد دیاستولیك است و احتمالاً در اهسته كردن اضمحلال مزمن در عملكرد قلبی در بیماران با نارسایی قلبی سیستولیك كه تحت درمان با دیگوكسین ، دیورتیكها و مهار كننده های ACE هستند موثر است .

برادیكاردی سینوس در مصرف بتابلوكرهای حاوی ISA كمتر دیده می شود . به هر حال تمام بتابلوكرهادر ( Sick Sinus Syndrome)(SSS) ممنوع هستند مگر اینكه پیس میكر وجود داشته باشد . بتابلوكرها موجب كاهش هدایت از طریق AV نیز می شوند ، پس استفاده از این داروها در افرادی كه اختلال كامل یا ناقص در هدایت گره دهلیزی – بطنی دارند ، موجب برادی آرتمی جدی می شود . بخصوص اگر داروهایی كه موجب اختلال هدایت در این گره می شوند ، نظیر دیگوكسین یا كلسیم بلوكر نیز مصرف شده باشد ، داروهای حاوی ISA كمتر موجب اختلال هدایت در گره دهلیزی بطنی می شوند .

سندرم قطع دارو

قطع ناگهانی این داروها موجب افزایش موربیدیتی و حتی مرگ و میر می شود . در این مبتلایان به بیماری عروق كرونری ، ممكن است آنژین تسریع شده سكته قلبی یا مرگ ناگهانی دیده شود . این امر می تواند حتی در بیمارانیكه سابقه واضحی از علائم كرونری نمی دهند نیز مشاهده گردد .

علائم ناشی از قطع دارو در اثر افزایش فعالیت سمپاتیكی است كه احتمالاً در اثر Upregulation رسپتورهای آدرنرژیك در طی بلوك سمپاتیك است . این حالت هیپرآدرنرژیك با داروهای كوتاه اثر ( پروپرانولول ) بیشتر دیده می شود زیرا Upregulation رسپتور بعد از اینكه اثر ضد فشارخونی دارو از بین رفت باقی می ماند . قطع تدریجی پروپرانولول خطر علائم ناشی از سندرم قطع دارو را می كاهد. توصیه می شود میزان دارو باید هر دو تا سه روز نصف گردد و بعد از سه با كاهش دوز ، دارو قطع شود در عوض علائم ناشی از سندرم قطع دارو در مصرف داروهای طولانی اثرتر مثل نادولول نسبتاً غیرشایع است .

عوارض جانبی غیر قلبی

افزایش مقاومت راههای هوایی : بتابلوكرهای غیر انتخابی مانع برونكودیلاسیون ناشی از رسپتورهای بتا دو در برونكیال می شوند . در مبتلایان به بیماری برونكواسپاستیك ممكن است موجب افزایش مقاومت راههای هوایی شوند . این مشكل در بتابلوكرهای واجد ISA یا انتخابی كمتر دیده می شود . حتی تیمولول موضعی برای درمان گاوكوما نیز می تواند موجب برونكواسپاسم شود ؛ به هر حال هیچ بتابلوكری نباید در بیماران مستعد تجویز شود . هر چند مبتلایان به COPD معمولاً بتابلوكرها را بخوبی تحمل می نمایند كه در صورت ضرورت تجویز بتابلوكرهای انتخابی ارجح هستند و از طرف دیگر باید متذكر شد ، بسیاری از بیماران آسمی تحت درمان با بتاآگونیستها هستند .

تشدید بیماری عروق محیطی : تجویز بتابلوكرها در مبتلایان به بیماری عروق محیطی ، می تواند باعث بدتر شدن بیماری شده و حتی ممكن است منجر به اندامهای سرد و فاقد نبض گردد و در بعضی موارد موجب سیانوز و احیاناً گانگرن می شود . فنومن رینود ( s Phenomenon ‘Raynaud ) می تواند در اثر بتابلوكرهای غیر انتخابی عارض گردد . كاهش برون ده قلبی و بلوك رسپتورهای بتا دو ( كه موجب دیلاتاسیون عضلات اسكلتی می شود ) در تسریع نارسایی عروق سهیم است . بتابلوكرهای انتخابی و داروهای واجد ISA اثری روی عروق محیطی ندارند . كرامپهای عضلانی شبانه با بتابلوكرهای حاوی ISA گزارش شده است .

در افرادی كه مبتلا به كلودیكاسیونهای متناوب هستند ، تجویز بتابلوكرها ، می تواند باعث بدت شدن علائم گردد . در یك متاآنالیزیس ( روی 11 مطالعه ) چاپ شده در افراد با بیماری عروقی خفیف تا متوسط مصرف بتابلوكرهای باعث تشدید علائم نشده است .

پوست و نسج همبندی : آسبتولول تنها دارویی است كه موجب سندرم اوكولوموكوكوتانئوس (Oculomucocutaneous Syndrome ) جدی و پیشرونده می شود . علیرغم موارد گزارش شده ، بنظر می رسد ارتباط علی ومعلولی بین بتابلوكرها و فیبروز خلف صفاتی وجود ندارد . در بعضی گزارشات ، تشدید پسوریازیس با بتابلوكرها ذكر شده است .

عوارض سیستم عصبی مركزی : خواب آلودگی ، توهم ، كابوس ، بی خوابی ، تغییر شخصیت ، افسردگی و ضعف عمومی در بعضی بیماران درمان شده با بتابلوكر دیده می شود . ازآنجاییكه این علائم به علت ورود دارو به CNS است با تجویز بتابلوكرهای محلول در چربی نظیر پروپرانولول شایعتر است . باید متذكر شد كه هیچ ارتباطی بین بتابلوكرها و افسردگی به اثبات نرسیده است .

متابولیسم كربوهیدرات : اپی نفرین از طریق رسپتورهای بتاآدرنرژیك اثرات مهمی روی متبولیسم گلوكز دارد و باعث افزایش تولید گلوكز از طریق تحریك گلوكونئوژنز و گلیكوژنولیز و همچنین میزان رسیدن مواد گلوكونئوژنیك ( Gluconeognic ) ( اسید آمینه ، گلیسرول ( Glycerol) و پیرووات ( Pyrovate ) از محیط را می شود . در ضمن مصرف گلوكز در نسوج متعدد را مهار می كند و از طریق رسپتورهای آلفا دو موجب مهار ترشح انسولین می گردد . همه این اعمال در جهت جلوگیری از هیپوگلیسمی است . در ضمن اپی نفرین موجب بروز علائم اخطار دهنده ابتدایی Neuroglycopenia نظیر تعریق و اضطراب می شود .

بتابلوكرها ( بخصوص انواع غیر انتخابی ) می تواند بهبودی از هیپوگلیسمی ناشی از انسولین را به تاخیر اندازد . در ضمن علائم ناشی از هیپوگلیسمی شدیدتر است زیرا بتابلوكر باعث محو و یا كاهش علائم ادایی هشدار دهنده می شود . بتابلوكرهای انتخابی یا بتابلوكرهای واجد ISA اثر كمتری روی متابولیسم گلوگز دارند ؛ بعلاوه در یك مطالعه احتمال افزایش بروزهیپوگلیسمی جدی در بین بیماران دیابتی كه بتابلوكرها غیر انتخابی مصرف می كنند ، گزارش نشده است . معهذا اگر مصرف بتابلوكردر دیابتی ها لازم باشد ( نظیر بعد از سكته قلبی ) نباید از این فایده آنها را محروم كرد .

متابولیسم چربی : بتابلوكرهای بدون ISA موجب افزایش تری گلیسرید و كاهش كلسترول HDL با مختصر اثر روی كلسترول توتال و LDL می گردند . این عوارض با بتابلوكرهای انتخابی كمتر دیده می شود و با داروهای حاوی ISA ( مثل پیندولول ) و همچنین با عوامل واجد اثرات وازودیلاتوری ( نظیر Celiprolol ) و بتابلوكرهای جدید (مانند كارودیلول ) دیده نمی شود . دو مكانیسم فرض شده است اثری كه روی سنتز لیپوپرتئین كبدی دارد و با كاتابولیسم لیپوپروتئین تداخل می نماید ، احتمالاً‌با كاهش فعالیت لیپوپروتئین لیپاز ارتباط دارد .

عملكرد كلیه : اگر چه مصرف مزمن پروپرانولول موجب كاهش GFR و جریان خون كلیوی می شود ، لیكن به ندرت باعث اختلال عملكرد كلیه ( حتی در مبتلایان به نارسایی كلیه ) می گردد . ضمناً این عارضه با آتنولول یا نادولول مشاهده نمی شود .

پتاسیم : افزایش مختصر پتاسیم سرم ، ممكن است در مصرف مزمن بتابلوكرها دیده شود . این عارضه احتمالاً در اثر بلوك رسپتورهای بتا دو آدرنرژیك است زیرا اپی نفرین موجب افزایش ورود پتاسیم به داخل سلول می شود كه توسط بتابلوكرها مهار می شود . بعلاوه بتابلوكرها ریلیز رنین را مهار نموده و موجب كاهش آلدوسترونیسم ثانویه می شود و آن هم به نوبه خود افزایش دفع پتاسیم ناشی از دیورتیكها را می كاهد .

متابولیسم كلسیم : بیماران بعد از 6 ماه مصرف انواع بتابلوكرها ، افزایش كلسیم یونیزه و فسفر پلاسما و كاهش دفع كلسیم ادرار را تجربه می نمایند . این الگو به كاهش كلسیم باند شونده به آلبومین و افزایش كلسیم یونیزه كه ریلیز PTH را مهار می سازد ، نسبت داده شده است . در ضمن بتابلوكرها نشت كلسیم را كه اغلب در افزایش فشارخون دیده می شود ، اصلاح می نمایند .

ایمپوتانس : در كارآزمایی MRC شیوع ایمپوتانس با گروه پلاسبو 1/10 درصد و با پروپرانولول 2/13 % است . به هر حال ایمپوتانس در مصرف بتابلوكرها دیده می شود .

ورزش : احساس خستگی عمومی و كاهش توانایی فعالیت و ورزش با مكانیسم مركزی ( یا محیطی ) می تواند رخ دهد . بعلاوه بلوك رسپتورهای بتا دو با پاسخ سیر كولاتوری و متابولیك به ورزش مداخله می نماید . داروهای واجد ISA بالا مانند پنیندولول اجازه می دهد برون ده قلبی طبیعی بماند ، ولی به نظر نمی رسد تولرانس به ورزش بهتر از داروهای فاقد ISA باشد . علیرغم این مشكلات بتابلوكرها داروی انتخابی برای درمان افزایش فشار خون در طی ورزش ایزوتونیك هستند . البته در درمان افزایش فشارخون حین فعالیت ایزومتریك ممكن است چندان موثر نباشد .

مسمومیت دارویی

سعی در خودكشی یا مصرف بیش از حد اتفاقی دارو موجب برادی كاردی ، كاهش فشارخون ، كاهش برون ده قلبی ، نارسایی قلبی و شوك كاردیوژنیك می شود . برونكواسپاسم و دپرسیون تنفسی ممكن است دیده شود . در مسمویت شدید ، ممكن است میوكارد نسبت به محركهای فارماكولوژیك و الكتریكی مقاومت نسبی پیدا كند و منجر به مرگ آسیستولیك شود . تغییر در سطح هوشیاری تشنج و كوما نیز می تواند مشاهده گردد . مسمویت باسوتالول ( Sotalol ) با سایر بتابلوكرها فرق می كند ، زیرا علاوه بر كاه فشارخون و برادی كاردی ، طولانی شدن QT اصلاح شده و تاكی آریتمی شدید بطنی نیز دیده می شود .

اهداف اصلی درمان مسمویت با بتابلوكرها عبارتند از :

v تخلیه سریع معده از قرصهای خورده شده ( با تحریك استفراغ و شستشوی معده ) .

v درمان عوار مخاطره آمیز قلبی- عروقی و ریوی .

v درمان اختلالات CNS

علائم بالینی مسمویت معمولاً ظرف 2-1 ساعت از مصرف داروها شروع و تا چندین روز می تواند ادامه یابد . بدتر شدن ناگهانی و سریع و كولاپس قلبی شایع است .

تجویز آتروپین و در صورت عدم موفقیت ایزوپروترنول (Isproterenol) ( 4 میكروگرم در دقیقه ) در درمان برادی كاردی موثر است . اگر چنانچه به ایزوپروترنول جواب نداد شاید گلوكاگن (Glucagon ) ، آمرینون ( Amrinone Lactate ) و میلرینون ( Milerinone ) مفید باشد و حتی پیس میكر موقت ممكن است لازم شود برای درمان برونكواسپاسم ، آمینوفیلین ( Aminophylline ) مفید است و می توان بتادو آگونیست ( نظیر تربوتالین) ( Terbutaline Sulfate ) تجویز نمود .

موارد منع مصرف بتابلوكرها

v آسم و COPD

v بیماری عروقی محیطی شدید ( معمولاً بیماری خفیف با كلودیكاسیون متناوب جزئ موارد ممنوعیت نیست ) .

v فنومن رینود .

v افسردگی

v برادی كاردی

v بلوك قلبی درجه دوم یا سوم

v دیابتی مستعد هیپوگلیسمی

داروهای مسدد رسپتورهای آلفا و بتا

امروزه دو دارو از این گروه در دسترس است كه شامل لابتالول و كاردویلول است و سایر داروها در دست تحقیق است. لابتالول خوراكی سریعاً جذب می شود و به علت حلالیت در چربی و تحت تاثیر متابولیسم كبدی در عبور ابتدایی خون پورتال از آن قرار می گیرد و Bioavailability حدود 33 درصد دارد كه با افزایش سن به علت كاهش كلیرنس دارو افزایش می یابد . كارودیلول سریعاً جذب شده و Bioavailability حدود 25% دارد و نیمه عمر پلاسمایی آن 4/6 ساعت است . هر دو دارو باید 2 بار در روز تجویز شوند .لابتالول مسدد غیر اختصاصی رسپتورهای آلفا مانند پرازوسین ( ‍Prazocin ) است . نسبت مهار رسپتورهای آلفا به بتا حدود یك به چهار می باشد . كاردویلول یك بتابلوكر غیر انتخابی با درجات كمتری از بلوك آلفا است كه مسئول اثر وازودیلاتاسیونی آن است . در غلضتهای بالاتر موجب بلوك كانال كلسیمی نیز می شود . برخلاف سایر بتابلوكرها ، لابتالول اثر آنتی اكسیدانی نیز دارد و مانع اكسیداسیون چربی و آسیب اكسیداتیو به سلول اندوتلیال می شود . پیامدهای همدینامیك بلوك توام رسپتورهای آلفا و بتا موجب كاهش فشارخون می شود ( عمدتاً از طریق كاهش مقاومت عروق سیستمیك ) و اثر كمی روی برون ده قلبی دارد . فقدان رفلكس تاكیكاردی پیامدی از بلوك رسپتورهای بتا است .

Weidan در سال 1978 گزارش كرد كه دفع ادراری كاتكل آمینها با مصرف لابتالول افزاش می یابد . ولی بعدها نشان داده شد در واقع افزایش دفع در كار نیست و تداخل در آزمایش است و مصرف لابتالول می تواند در تشخیص فئوكروموسیتوما ایجاد اشكال نماید .

دوزاژ: هر دو دارو وقتی كه دوبار در روز تجویز شوند در درمان افزایش فشارخون موثر هستند . فشارخون به خوبی در طول 24 ساعت كنترل می شود و در ابتدای صبح افزایش پیدا نمی كند . مقادیر شروع درمان برای لابتالول 10 میلی گرم و برای كارودیلول 25/6 میلی گرم در روز است . حداكثر مقدار به ترتیب 1200 و 50 میلیگرم در روز می باشد .

موارد مصرف اختصاصی

لابتالول بصورت خوراكی و تزریقی برای درمان اورژانسهای فشارخون ( شامل افزایش فشار خون بعد از جراحی و دیسكسیون ( Dissection ) حاد آئورت ) بكار می رود . در درمان افزایش فشارخون حاملگی نیز با موفقیت استفاده شده است . در یك مطالعه دوسكوروپلاسبو – كنترل در 1500 بیمار با درجات مختلف نارسایی قلبی واجكشن فراكشن ( Ejection Fraction ) زیر 35/0 یا 4/0 نشان داده شده كه كاردویلول ریسك مرگ و بستری شدن به علت اختلالات قلبی – عروقی را می كاهد . در حالیكه اكثر بیماران دیگوكسین ، دیورتیك و مهار كننده ACE نیز مصرف می كرده اند . بعضی از مولفین ادعا می نمایند كه كاردویلول می تواند اثرات مفیدی در درمان نارسایی قلبی داشته باشد كه به علت خواص وازودیلاتوری ، مهارسمپاتیك ، اثرات انتی پرولیفراتیو ( Antiproliferative ) آنتی اكسیدانت ( Antioxidant ) این دارو است .

عوارض جانبی

هیپوتانسیون ارتوستاتیك شایعترین عارضه جانبی هر دو دارو است كه اكثراً در شروع درمان با مقادیر بالا دیده می شود . سایر عوارض جانبی لابتالول شامل خارش شدید سر ، نارسایی در انزال و برونكواسپاسم است . افزایش تیتر ANA ( Antinuclear Antibody ) و آنتی بادیهای ضد میتوكندریال ، در بعضی بیماران گزارش می شود اگر چه SLE ( Systemic Lupus Erythematosus ) گزارش نشده ولی بثورات جلدی Lichenoid ذكر گردیده است . شاید جدی ترین عارضه لابتالول ، هپاتوتوكسیستی ( Hepatotoxicity ) باشد و تاكنون حداقل سه مورد مرگ به علت این عارضه گزارش شده است . در صورت بروز اولین علائم و نشانه های اختلال عملكرد كبدی باید تستهای لازم درخواست شده و در صورت وجود اختلال در این آزمایشات از ادامه تجویز دارو پرهیز شود . باید خاطر نشان كرد كه بخاطر اثر آلفا بلوكری این داروها عوارض جانبی روی چربی ها ( مانند بتابلوكرها ) ندارد .


طراحی وب سایتفروشگاه اینترنتیطراحی فروشگاه اینترنتیسیستم مدیریت تعمیر و نگهداریسامانه تعمیر و نگهداری PM سامانه جمع آوری شناسنامه کامپیوتر سیستم جمع آوری شناسنامه کامپیوتر سیستم مدیریت کلان IT طراحی وب سایت آزانس املاک وب سایت مشاورین املاک طراحی پورتال سازمانی سامانه تجمیع پاساژ آنلاین پاساژ مجازی

نام : *

پیغام : *